SYNDROME DE CUSHING

SYNDROME DE CUSHING

Ensemble d'anomalies cliniques dues à l'exposition chronique à un excès de cortisol (le principal corticoïde surrénalien) ou de corticoïdes apparentés.

Etiologie

L'hyperfonctionnement du cortex surrénalien peut être dépendant ou indépendant de la régulation par l'ACTH, comme p. ex. dans le cas de la sécrétion de cortisol par un adénome corticosurrénalien ou un cancer. L'administration de quantités supraphysiologiques de cortisol exogène ou d'analogues de synthèse apparentés supprime la fonction corticosurrénalienne et simule un hyperfonctionnement indépendant de l'ACTH. L'hyperfonctionnement ACTHdépendant du cortex surrénalien peut être dû du à (1) la sécrétion d'ACTH par la glande hypophysaire ; (2) la sécrétion d'ACTH par une tumeur non hypophysaire tel qu'un cancer bronchique à-petites-cellules (le syndrome d'ACTH ectopique) ; ou (3) l'administration d'ACTH exogène. Alors que le terme syndrome de Cushing a été appliqué au tableau clinique résultant d'un excès de cortisol sans se préoccuper de la cause, l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien provenant d'un excès d'ACTH hypophysaire a souvent été appelé maladie de Cushing, impliquant une anomalie physiopathologique particulière. Les sujets atteints de la maladie de Cushing peuvent être porteurs d'un adénome basophile de l'hypophyse, ou d'un adénome chromophobe.

Symptomatologie

A l'examen, le visage a un aspect pléthorique réalisant le classique faciès « lunaire ». On note une obésité tronculaire avec empâtement graisseux supraclaviculaire et cervicodorsal (bosse de bison-buffalo neck), contrastant avec des extrémités particulièrement minces. Il y a souvent une atrophie musculaire avec asthénie. La peau est fine et atrophique avec cicatrisation difficile et tendance ecchymotique. Des vergetures pourpres peuvent apparaître sur l'abdomen. Une HTA, une lithiase rénale, une ostéoporose, une intolérance au glucose, une moindre résistance aux infections et des troubles psychiatriques sont fréquents. L'interruption de la croissance staturale est caractéristique chez l'enfant. Les femmes présentent habituellement des irrégularités du cycle menstruel. Une sécrétion accrue d'androgènes, en plus du cortisol, peut entraîner une hypertrichose, une calvitie temporale et d'autres signes de virilisation chez la femme.

Diagnostic

Normalement, le cortisol plasmatique est de 5 à 25 mg/dl (138 à 690 nmol/l) aux premières heures de la matinée (6 à 8 h) et diminue graduellement en dessous de 10 mg/dl (< 276 nmol/l) le soir (après 18 h). Habituellement, les malades ayant un syndrome de Cushing ont des taux élevés de cortisol le matin qui ne régressent pas au cours de la journée, de sorte que les taux de cortisol sont au-dessus de la normale le soir et que la sécrétion totale de cortisol des 24 h est augmentée. Des dosages isolés de cortisol peuvent être difficiles à interpréter du fait de la sécrétion irrégulière de l'hormone qui entraîne une grande fluctuation des valeurs normales. Le cortisol plasmatique peut être faussement augmenté chez les patients présentant une augmentation congénitale de la globuline fixant les corticoïdes, mais la variation diurne est normale chez ces patients. Le cortisol urinaire libre, le meilleur test de l'excrétion urinaire (normale 20 à 100 mg/24 h [55,2 à 276 nmol/24 h]), est augmenté > 120 mg/24 h (> 331 nmol/24 h) chez les patients présentant un syndrome de Cushing et montre une très faible augmentation > 150 mg/24 h (< 414 nmol/24 h) chez les patients obèses.

Traditionnellement, le test à la dexaméthasone (« freinage minute »), qui consiste en l'administration de 1 mg de dexaméthasone per os à 23 h ou 24 h, avec mesure du cortisol plasmatique le lendemain matin à 7 ou 8 h, a été utilisé comme test de dépistage du syndrome de Cushing. Avec cette technique, la plupart des sujets normaux présenteront une diminution du cortisol plasmatique matinal à moins de 5 mg/dl (< 138 nmol/l), tandis que la plupart des sujets souffrant d'un syndrome de Cushing non hypophysaire auront un taux de cortisol matinal d'au moins 9 mg/dl (248 nmol/l) et continueront à sécréter des quantités inchangées de cortisol.

L'administration orale de dexaméthasone à la dose de 0,5 mg toutes les 6 h pendant 48 h (« freinage faible »), conduit à une inhibition de la sécrétion d'ACTH chez le sujet normal. Par la suite, le cortisol libre urinaire diminuera habituellement en dessous de 50 % des taux présents avant le tt, mais en tout cas à < 10 mg/24 h (< 27,6 nmol/24 h) le deuxième jour. En cas de maladie de Cushing, la sécrétion hypophysaire d'ACTH est relativement résistante à l'inhibition et par conséquent, il n'y aura pas de diminution de cortisol libre urinaire de manière normale. Lorsque la dose orale de dexaméthasone est augmentée à 2 mg toutes les 6 h pendant 2 j (« freinage fort »), le cortisol libre urinaire diminuera habituellement d'au moins 50 % par rapport aux valeurs de base chez les patients présentant un syndrome de Cushing qui est dépendant de l'ACTH hypophysaire.

En cas de tumeur surrénalienne, la production de cortisol est indépendante de l'ACTH et par conséquent la dexaméthasone n'a pas d'effet inhibiteur. En cas de syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH, la sécrétion d'ACTH par la tumeur non hypophysaire n'est pratiquement jamais modifiée par la dexaméthasone et donc les stéroïdes urinaires restent inchangés. Le test à la dexaméthasone permet de différencier une anomalie hypophysaire des autres formes de syndrome de Cushing.

Une variante plus précise consiste à administrer la dexaméthasone à la dose de 1 mg/h par perfusion IV constante pendant 7 h. Les patients ayant la maladie de Cushing réduiront leur concentration plasmatique de cortisol d'au moins 7 mg/dl avant la 7^e h. Les patients présentant des tumeurs surrénaliennes ou le syndrome d'ACTH ectopique ne répondront pas. L'élimination de dexaméthasone est inhibée par la rifampicine ; par conséquent, les tests de ce type sont inutiles chez les patients absorbant ce médicament.

Le test à la métopyrone, fournira souvent des informations utiles pour déterminer l'étiologie du syndrome de Cushing. Les sujets dont la maladie de Cushing est d'origine hypophysaire présentent une nette augmentation du taux plasmatique du 11déoxycortisol, contrairement aux malades ayant une tumeur surrénalienne ou un syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH. La quantité totale de stéroïdes sécrétés doit être déterminée (la métopyrone bloquant la 11hydroxylation du cortisol). Par conséquent, les taux de cortisol total et du 11déoxycortisol sont mesurés pour vérifier qu'il y a augmentation des stéroïdes totaux et que le 11déoxycortisol n'a pas seulement remplacé le cortisol plasmatique.

Le test de stimulation à l'ACTH est un test moins utile dans le bilan des malades atteints de syndrome de Cushing. L'injection de 50 u d'ACTH sur une période de 8 h entraîne une augmentation de 2 à 5 fois du cortisol urinaire en cas de maladie de Cushing, avec hyperplasie surrénale bilatérale et hyper-réactivité liée à un excès chronique en ACTH endogène. Dans environ 50 % des cas d'adénome surrénalien, la stimulation par l'ACTH provoque une augmentation nette et parfois importante du cortisol plasmatique et urinaire. Les cancers surrénaliens ne répondent généralement pas à l'ACTH.

Les microadénomes peuvent habituellement être visualisés par TDM ou mieux par IRM, en utilisant une technique à haute résolution sensibilisée par le gadolinium. Certains microadénomes sont difficiles à visualiser même avec ces moyens. Dans certains cas, aucune anomalie histologique n'est retrouvée au niveau de l'hypophyse en dépit d'une hypersécrétion évidente d'ACTH.

Diagnostic différentiel

Si le test à la dexaméthasone met en évidence que la cause est une tumeur surrénalienne ou le syndrome de l'ACTH ectopique, la confirmation se fera par la mesure du niveau plasmatique de l'ACTH. Les taux plasmatiques d'ACTH sont fortement élevés dans le syndrome de l'ACTH ectopique (habituellement > 200 pg/ml) mais sont trop bas pour être dosables dans le syndrome de Cushing provoqué par une tumeur surrénalienne, à l'exception des rares cas dans lesquels la tumeur surrénalienne produit de l'ACTH. Les patients atteints de la maladie de Cushing ont habituellement des taux plasmatiques d'ACTH modérément élevés (de 75 à 200 pg/ml). Les résultats des examens de laboratoire en faveur de la production d'ACTH ectopique à l'origine du syndrome de Cushing comportent une alcalose hypokaliémique avec K sérique < 3,0 mEq/l et HCO₃ > 30 mEq/l, un niveau sérique de cortisol > 200 mg/dl (> 5 520 nmol/l) à 9 h du matin et une excrétion urinaire de cortisol libre > 450 mg/24 h (> 1 242 nmol/24 h).

Le test au CRH (v. Examens complémentaires, sous Maladie d'Addison, plus haut) permet habituellement de différencier l'hypercorticisme lié à une sécrétion ectopique d'ACTH d'une tumeur surrénalienne hypersécrétante dans laquelle il n'y a aucune réponse et de la forme hypophysaire de la maladie de Cushing dans laquelle la réponse est normale ou augmentée. Cependant, ce test est quelquefois trompeur du fait de l'importante superposition des réponses normales et anormales. Il a plus de valeur s'il est combiné avec un test positif de suppression de la dexaméthasone.

Après mise en évidence de l'hyperfonctionnement surrénalien, le bilan d'un malade atteint d'un syndrome de Cushing doit également comporter une TDM ou mieux une IRM à la recherche d'une tumeur hypophysaire. Si la présence ou la localisation d'une tumeur hypophysaire est incertaine, il est utile de déterminer simultanément le niveau d'ACTH plasmatique provenant des 2 sinus pétreux inférieurs avant et après l'administration de 1 mg/kg de poids corporel de CRH. Normalement, les 2 résultats sont identiques. Le sinus, qui draine le sang provenant d'un adénome, présente un taux plus élevé avant stimulation par rapport au côté sain, et une réponse plus élevée au CRH. Les patients présentant une sécrétion d'ACTH ectopique ont des taux égaux et élevés des 2 côtés et ne répondent pas au CRH. En outre, il est nécessaire de rechercher soigneusement les signes d'une tumeur maligne non hypophysaire sécrétante de l'ACTH. La scintigraphie surrénalienne, après ingestion de cholestérol iodé radioactif, permet de différencier une hyperplasie d'un adénome ou d'un cancer ; cependant, la TDM de la région surrénalienne (l'IRM n'est pas meilleure que la TDM dans ce cas) est la méthode de choix si les explorations biochimiques suggèrent la présence d'une tumeur surrénalienne.

Les procédures diagnostiques et les critères en faveur du diagnostic sont les mêmes pour les enfants et les adultes, à l'exception de l'IRM que l'on privilégie chez les femmes enceintes afin d'éviter l'exposition foetale aux radiations.

Hypercorticisme des affections hépatiques : chez certains patients atteints de maladies hépatiques chroniques, en particulier associées à l'alcoolisme, le tableau clinique ressemble à celui du syndrome de Cushing. Les examens de laboratoire révèlent un taux plasmatique de cortisol élevé, avec variation diurne réduite. Les taux de sécrétion du cortisol sont normaux. Les niveaux élevés de cortisol plasmatique sont en partie le résultat de la réduction de la capacité du foie à oxyder le cortisol en son métabolite inactif, l'hydrocortisone, mais la persistance de niveaux plasmatiques élevés implique également une réduction de la sensibilité du mécanisme de feed-back hypothalamo-hypophyso-surrénalien, lequel doit réduire la sécrétion d'ACTH. L'amélioration de la fonction hépatique peut corriger cette anomalie. Les médicaments qui inhibent l'activité des corticoïdes, comme le kétoconazole, peuvent être utiles.

Traitement

Le tt vise à corriger l'hyperfonctionnement de l'hypophyse ou du cortex surrénalien ; ses modalités dépendent du trouble responsable.

L'état général du malade doit tout d'abord être amélioré par l'administration appropriée de K et un régime hyperprotidique. Si les manifestations cliniques sont graves, il peut être souhaitable de bloquer la sécrétion stéroïdienne par l'aminoglutéthimide (250 mg per os 2 fois/j) ou par le kétoconazole (400 mg/j en augmentant jusqu'à un max de 1 200 mg/j). Si l'hypophyse est le siège de la sécrétion excessive d'ACTH, une exploration transphénoïdale de l'hypophyse s'impose afin d'exciser une éventuelle tumeur. Cette intervention doit être pratiquée dans un centre spécialisé car elle exige une grande expérience. L'intervention est réussie dans environ 70 % des cas et a de meilleurs résultats en cas d'adénomes < 1 cm de diamètre. Environ 20 % des tumeurs récidivent et les tumeurs de grande taille ont plus de chance de récidiver par rapport à celles de petite dimension. La réintervention sur une tumeur récidivante est souvent réussie. La grossesse n'est pas une contre-indication à l'intervention.

En l'absence de tumeur, certains pratiquent une hypophysectomie, mais la plupart des auteurs estiment que l'étape suivante est l'irradiation à haut voltage de l'hypophyse, à la dose de 40 à 50 Gy. Chez l'enfant, l'irradiation de l'hypophyse peut réduire la sécrétion de l'hormone de croissance et peut parfois induire une puberté précoce. Dans les centres spécialisés, l'irradiation par un faisceau de particules lourdes, délivrant environ 100 Gy est souvent couronnée de succès. La réponse à l'irradiation peut être retardée de plusieurs mois. La surrénalectomie bilatérale est réservée aux patients présentant un hypercorticisme d'origine hypophysaire qui ne répondent ni à l'exploration hypophysaire (avec adénomectomie éventuelle) ni à l'irradiation qui permet en général un retour à la normale de la fonction hypophysaire. La surrénalectomie nécessite un tt stéroïde substitutif à vie comme dans les cas d'insuffisance surrénalienne primaire.

Elle comporte également un risque sérieux d'apparition du syndrome de Nelson qui survient dans 5 à 10 % des cas de surrénalectomie pour maladie de Cushing. Le risque est minime si le patient a été soumis à une irradiation de l'hypophyse, et est très bas chez les patients > 35 ans au moment de l'intervention. Dans le syndrome de Nelson, l'hypophyse continue à se développer, entraînant une augmentation marquée de la sécrétion d'ACTH et de b-MSH (b-melanocyte-stimulating hormone), aboutissant à une hyperpigmentation majeure. Bien que l'irradiation puisse arrêter la croissance continue de l'hypophyse chez ces patients, l'hypophysectomie peut être nécessaire chez un grand nombre d'entre eux. Les indications de l'hypophysectomie sont les mêmes que pour toute tumeur hypophysaire, une augmentation de taille telle qu'elle empiète sur les structures voisines, entraînant des troubles du champ visuel, une compression de l'hypothalamus, ou d'autres complications. L'irradiation systématique après hypophysectomie est souvent pratiquée.

Les cancers corticosurrénaliens relèvent de la chirurgie. Un tt substitutif en cortisol pendant et après l'intervention doit être institué, car le cortex surrénalien non tumoral de ces malades est atrophique ou inactif. Les adénomes bénins peuvent être enlevés avec succès par voie laparoscopique. Dans le cas d'hyperplasie surrénalienne multinodulaire, la surrénalectomie bilatérale peut être nécessaire. Même après une surrénalectomie supposée totale, une réactivation fonctionnelle est observée chez environ un tiers des patients. Le tt du syndrome de sécrétion ectopique d'ACTH consiste, si possible, en l'ablation de la tumeur non-hypophysaire produisant l'ACTH. Dans la plupart des cas cependant, la tumeur est très étendue et ne peut être excisée. Les inhibiteurs surrénaliens tels que la métopyrone, à la dose de 250 mg 4 fois/j associée à l'aminoglutéthimide, 250 mg 2 fois/j per os, sans dépasser la dose max de 2 g/j ; ou bien le mitotane (o,p'DDD) 0,5 g 4 fois/j per os, jusqu'à une posologie max quotidienne de 8 à 12 g, permettent habituellement de contrôler les troubles métaboliques graves (p. ex. l'hypokaliémie) liés à l'hyperfonctionnement du cortex surrénalien. En cas d'utilisation du mitotane, 20 mg/j de cortisol doivent être ajoutés au tt pour protéger le malade des effets d'une abolition totale de la sécrétion de corticoïdes. Le kétoconazole (de 400 à 1 200 mg/j), probablement le meilleur inhibiteur de la synthèse stéroïdienne, comporte un certain risque de toxicité hépatique et peut, comme le mitotane, être à l'origine de l'apparition d'une symptomatologie addisonienne. Enfin, les récepteurs corticoïdes peuvent être bloqués par le mifépristone (RU 486). Celui-ci augmente le taux plasmatique de cortisol mais bloque les effets du stéroïde. Quelquefois les tumeurs provoquant un syndrome d'ACTH ectopique répondent aux analogues d'action prolongée de la somatostatine tels que l'octréotide, administré à la dose de 100 à 125 mg 3 fois/j en s.c. L'administration de l'octréotide pendant plus de 2 années impose un suivi assidu car il peut être associé à une gastrite légère, à la formation de calculs biliaires, à une cholangite, à un ictère et à une malabsorption de la vitamine B₁₂.